Advertisement
             |
01 آبان 1393 ساعت 05:07
dermatology&beauty
تجهیزات پزشکی


English Arabic French German Italian Japanese Russian Spanish Persian

   
 

حفظ باروری در بیماران مبتلا به سرطان  چاپ   ایمیل

Sample Imageسرطان و اثرات آن روی باروری، کانون توجه و تلاش محققین در طول دهه گذشته بوده است. علت این امر افزایش بروز سرطان خصوصا سرطان های هوچکین و سرطان بیضه در سنین باروری و نیز افزایش میزان بقای طولانی مدت بوده است. در ابتدا ، نگرانی بیماران و پزشکان، بقای بیمار و عود بیماری بود، ولی با بهتر شدن روشهای مدرن درمان ، میزان بقای بیماران نیز همگام با آن افزایش داشته است. ناباروی، نگرانی ویژه در بیماران جوان بقا یافته از سرطان است، زیرا بیش از 50درصد مردان سرطانی بیان می دارند که مایل به حفظ باروری خود هستند. همچنین بیش از 77درصد مردان در هنگام تشخیص سرطان فرزندی ندارند.

 در این مقاله مروری، به اثرات سرطان و درمان آن برروی توانایی حفظ باروری مردان پرداخته شده است، به خصوصا روی دو مورد از مهمترین بدخیمی های شایع که مردان را در سنین تولید مثلی تحت تأثیر قرار می دهد یعنی تومور بیضه و بیماری هوچکین، بحث می شود.

بخش اول: حفظ باروری در مردان مبتلا به سرطان (1)

 اثرات بدخیمی روی باروری

بدخیمی روی باروری از طریق چندین سازوکار تأثیر منفی می گذارد. از این میان می توان به تغییرات هورمونی و همچنین القای یک وضعیت هیپرمتابولیک اشاره کرد. استرسی که در طی درمان سرطان یا در اثرخود سرطان ایجاد می شود می تواند سبب ایجاد برخی تغییرات هورمونی شود که اثرات سویی روی تولید مثل(تولید اسپرم وعملکرد اسپرم ) خواهد داشت و یا برخی تومورهای بیضه β-HCG تولید می کنند که آن هم از طریق مهار غیر مستقیم گونادوتروپین ها روی اسپرماتوژنز اثر می گذارد. همچنین اندوکرینوپاتی هایی که در بیماری هوچکین شایعند، تغییراتی در سطوح گونادوتروپین ها و کاهش سطح تستوسترون سرم ایجاد می کنند.

بدخیمی یک علت شایع سود تغذیه است که آن هم به دلیل کمبود ویتامینی، مواد معدنی و عناصر کمیابی است که خود نقش قاطع در حفظ توان باروری دارند.

هیپرمتابولیسم مرتبط با تومور نیز اثرات سویی روی باروری دارد.همچنین تومورها با تولید آنتی بادی های ضد اسپرم پاسخ اتوایمیون را بر می انگیزند و در نتیجه از حرکت اسپرم جلوگیری می کنند یا با رها سازی سیتوکاین ها منجر به صدمه سلول های لیدیگ و نیز سلولهای زایا می شوند. تبی که در بیماری هوچکین دیده می شود اثر منفی روی پارامترهای مایع منی دارد. تب حتی در شکل خفیف(low grad ) با آستنواسپرمی و الیگوآستنواسپرمی و یا حتی آزوسپرمی همراهی دارد.

علاوه بر اثرات کلی بدخیمی روی سلامت باروری، بدخیمی های خاص مثل بیماری هوچکین و تومورهای سلول زایا، اثرات گونادوتوکسیک مستقیمی دارند. هرچند، اثرات انواع دیگر سرطان هایی که مردان جوان را تحت تأثیر قرار می دهد مانند لوسمی و سارکوما روی پارامترهای مایع منی نامشخص می باشد ولی مطالعات انجام شده، تفاوتهای معنی داری در مقایسه با افراد سالم نشان می دهند.

بیماران هوچکین

انجمن سرطان امریکا، موارد جدید هوچکین در سال 2008 در آمریکا را 8220مورد تخمین زده است. میزان مرگ ومیر این بیماران تا اوایل 1970 حدود 60درصد کاهش یافته است. در هنگام تشخیص 70درصد این بیماران ، اختلالات اولیه مایع منی شامل اختلالاتی که تنها یک پارامتر خاص را تحت تأثیر قرار می دهد (24درصد)، اختلالات چند پارامتری(26درصد)، ا لیگوآستنوتراتواسپرمی (13درصد) و آزوسپرمی (8درصد) را نشان می دهند. اختلال عملکرد بیضه قبل از درمان در بیماری هوچکین در نتیجه مکانیزم های متعددی شامل اختلالات ژنتیکی در سطح سلول های زایا اندوکریتوپاتی ها، رها سازی سیستمیک سیتوکاین ها که هم به لوله های سمینیفروس و هم به سلولهای لیدیک صدمه می زنند و نیز اثرات موضعی منفی ناشی از بافت لنفاوی داخل بیضه ای می باشد.

سرطان بیضه

پیش بینی می شود تعداد موارد تازه تشخیص داده شده سرطان بیضه در آمریکا به حدود 8090 مورد در سال 2008برسد که به نوعی آن را شایع ترین سرطان در مردان 25-40 سال می سازد. هر چند، درمان های حال حاضر به طور قابل ملاحظه ای خطر مرگ ناشی از بیماری را کاسته و حدود 1 در 5000 می سازد، ولی روی باروری بیمار اثرات قابل توجهی دارد. علاوه بر اثرات کلی سرطان در باروری، تومورهای بیضه از راه تخریب بافت احاطه کننده (surrounding tissue) ترشح موضعی HCG و فاکتورهای پاراکرین دیگر ، افزایش دمای داخل اسکروتوم و ایجاد تغییرات در جریان خون موضعی بیضه به اسپرماتوژنز صدمه می زنند. این اثرات منحصر به بیضه درگیر نمی باشد، بلکه به بیضه مقابل نیز صدمه می زند و اسپرماتوژنز را مختل می سازد که این مسأله اختلال بیشتر اسپرماتوژنز در تومور بیضه را نسبت به بیماری هوچکین توجیه می کند. اعتقاد بر این است که کریپتورکیدیسم مادرزادی از تکامل طبیعی سلولهای گونادی جنینی به اسپرماتوگونی نوع A که پیش ساز اسپرماتوژنز طبیعی است، جلوگیری می کند. گونوسیت های غیر طبیعی منجر به کارسینوم insitu می شوند که خطر بالقوه ایجاد سرطان بیضه را دارا می باشد.

Skakkeback" " و " Jorgenson"  با  ارائه تئوری سندرم دیس ژنزی بیضه ای(testicular dysgenesis syndrome ) بین تومورهای بیضه و ناباروری ارتباطی یافتند. با این توضیح که در معرض قرارگیری و متأثر شدن بیضه از استرسورها و گسسته کنندگان هورمونی (hormonal disruptors ) در رحم مادر و در طول تکامل جنینی بیضه، عملکرد و تکامل طبیعی سلولهای زایای اولیه را تغییر داده، در نهایت منجر به ناباروری یا سرطان و یا هر دو می شود. علیرغم اثرات اولیه سرطان بیضه روی باروری، یک مطالعه چند مرکزی بزرگ پیشنهاد کرده که کاهش میزان باروری در سرطان بیضه به طور عمده به دلیل درمان آن است تا اینکه به علت خود تومور.

اثرات گونادوتوکسیک درمان سرطان

سه بازوی اصلی درمان سرطان فاصله جراحی، رادیوتراپی و کموتراپی است. حفظ کیفیت زندگی در دوره پس از سرطان هدف اصلی پزشکانی است که به درمان سرطان می پردازند.

جراحی

ارکیکتومی رادیکال، درمان اصلی تومور بیضه است. پس از ارکیکتومی کاهش پنجاه درصدی در غلظت اسپرم، در طول ماههای ابتدایی پس از جراحی رخ می دهد و 10درصد بیماران که مایع منی آنها قبل از جراحی حاوی اسپرم بود ، ممکن است پس از جراحی آزوسپرمیک شوند. امروزه ارکیکتومی پارشیل جهت حفظ تولید اسپرم و نیز تولید هورمون در بیمارانی که به دقت انتخاب شده اند به کار می رود. اگر چه این روش به طور اولیه برای تراتوم های خوش خیم پیش از بلوغ با نتایج عالی به کار می رفت ولی Heidenreich و همکاران  این روش را برای بدخیمی های بیضه ای بزرگسالان نیز مطرح نمودند. راهنمای معرفی شده توسط یک گروه آلمانی مطالعه گر سرطان بیضه(German Testicular Cancer Study Group ) پیشنهاد می کند که در بیماران با سرطان بیضه دو طرفه و نیز در بیماران با سرطان  در یک بیضه منفرد در صورت رعایت ضوابط ایسکمی سرد(cold ischemia)، به شرط وجود تومور محدود به عضوorgan-confined) ) و کوچکتر از 2 سانتی متر، یافته های بیوپسی منفی متعدد از بستر تومور ، انجام رادیوتراپی ادجوانت موضعی بعد ازعمل ( برای دوری گزیدن ازعود موضعی خصوصا ً در حضور کارسینوم  insitu)، امکان انجام پیگیری دقیق بیمار( (close follow upو در نهایت همکاری مناسب وی، بافت بیضه حفظ شود. در این بیماران، میزان بقا در یک دوره پیگیری 7 ساله ، 98درصد گزارش شده است.

در یک بررسی دیگر paduchتوصیه کرده است که در بیماران مبتلا به Seminoma اگریافته های پاتولوژیک بعد ازعمل، بدخیمی بیضه ای را تأیید کند، به شرط حضور هر دو بیضه در اسکروتوم می بایست ارکیکتومی رادیکال صورت گیرد(و نیز در تمام بیماران سرطان بیضه سلول زایای غیر سمینومایی) و ضمن ارکیکتومی رادیکال می بایست sperm dissection صورت گیرد. در بیمارانی که امکان استخراج  اسپرم از بیضه خارج شده آنها وجود ندارد، انجام بیوپسی از بیضه مقابل لازم خواهد بود. این امر به ویژه در مرحله II بیماری(stage II) ودر بیشتر موارد سرطان سلول زایای غیر سمینومایی صادق است.(زیرا این مردان به درمان های بیشتری نیاز دارند و در معرض بیشتر آپلازی سلول زایا پس از کموتراپی قرار دارند.)

به دلیل اثرات عالی کنترل تومور که در ارکیکتومی پارشیل و در بیماران انتخابی رخ می دهد، از آنجا که کمتر یا برابر 5 درصد مردان مبتلا به سرطان بیضه دچار سرطان  غیر همزمان( (metachronous  در بیضه مقابل خواهند شد، رویکرد حفظ پارانشیم برای تومور اولیه را توصیه می کنند.

(RPLND )Retroperitoneal Lymph Node Dissection

 RPLNDبه عنوان درمان مکمل ارکیکتومی رادیکال سازوکار بیشتری جهت اختلال بالقوه باروری ایجاد می کنند زیرا به گانگلیون سمپاتیک مجاور مسئول انزال مایع منی emission) و ejaculation ) صدمه می زند. RPLND کلاسیک که شامل خارج کردن تمام غدد لنفاوی رتروپریتونئال ازسطح T12 تا L3 دردوطرف می باشد، می تواند منجر به اختلال انزال در تقریبا ً همه بیماران شود. هر چند که با تعدیل این روش جراحی و نیز با روش حفظ عصب، تعداد این عوارض به وضوح کاهش یافته است و باعث حفظ انزال در تقریبا ً تمام بیماران با مرحله پایین بیماری و نیز در بیماران انتخابی با بیماری درمراحل پیشرفته تر می شود. روش تعدیل یافته RPLND، اثرات منفی در میزان عود ندارد.

بیماران بدون توانایی انزال (anejaculatory ) بعد از جراحی با استفاده از داروهای  آدرنرژیک یا electroejacalation درمان می شوند تا انزال درآنان امکان پذیر شود.

رادیو تراپی

رادیوتراپی هنوز درمان اصلی انواع بدخیمی ها در مردان در سنین باروری شامل هوچکین، سمینوما و سرطان پروستات است. اثرات گونادوتوکسیک رادیوتراپی به دوز گونادی (Gonadal dosage ) و روش انجام آن بستگی دارد. رادیو تراپی در دوزهای2/0-1/ 0گری((Gy، روی اسپرماتوژنز اثرات منفی می گذارد و در دوزهای بیش از4 گری اثرات غیرقابل برگشت خواهد داشت. سلول های لیدیک مقاوم تر به صدمه ناشی از رادیاسیون هستند که این مقاومت تا دوز30گری است. هرچند بهبود اسپرماتوژنز پس از رادیوتراپی می تواند تا 9 سال پس از درمان طول بکشد ولی روشهای رادیوتراپی جدیدتر با دوزهای صحیح و حفظ گونادی بهتر برای بهبودی اسپرماتوژنزهم اکنون در دسترس است. اگرچه محدوده بالایی دوزی که در آن رویداد آزوسپرمی دایمی اجتناب ناپذیر است، نامشخص می باشد، ولی دوزهای بالاتراز2گری قطعا ً زمان لازم برای بهبودی اسپرماتوژنز را افزایش می دهد و حتی ممکن است در آنها بهبودی رخ ندهد . پیگیری طولانی مدت (long-term follow up ) بیماران سمینومایی در مرحله I  و IIA، 8 سال پس ازرادیوتراپی ، میزان باروری طبیعی را 64درصد نشان می دهد و بیش ازنیمی ازمردان، بهبودی کامل اسپرماتوژنز با غلظت اسپرم متوسط 24میلیون درهرمیلی لیتررا نشان می دهند.

ترکیب رادیوتراپی و کموتراپی، گونادوتوکسیسیتی شدیدتری نسبت به هرکدام از روشها به تنهایی ایجاد می کند. رادیاسیون علاوه بر ایجاد اثراتی روی غلظت اسپرم، صدمه به DNA اسپرم را افزایش می دهد که این  صدمه برای 1تا2 سال پس ازدرمان باقی می ماند.بنابراین، میزان باروری را حتی پس از بهبود اسپرماتوژنز تحت تأثیر قرار می دهد. صدمه به DNA  با رادیوتراپی مستقیم یا به طور شایع تر با  روش scatter radiation ( در هنگام درمان بافت های مجاور ) رخ می دهد. رادیوتراپی به صورت منقسم(fractionate) شایع ترین شکل رادیوتراپی است و از روش معادل آن که رادیوتراپی تک دوز است ، ضرر بیشتری دارد. بیضه ها در طول رادیوتراپی برای بیماری هوچکین و یا در موارد متاستاز غدد لنفاوی رتروپریتوئن در سرطان بیضه، دوز بالای scatter radiation  دریافت می کنند که به صدمه بیشتر اسپرماتوسیت ها می انجامد. اگرچه محافظت گونادها ممکن است قرار گرفتن در معرض رادیوتراپی را کاهش دهد اما radiation scatter هنوز هم صدمه ای قابل ملاحظه ایجاد می کند.Brieri و همکاران او نشان دادند که گونادها با فیلد معکوس )Yکه برای درمان بیماری هوچکین بکار می رود) به طور تیپیک 3- 2گری اشعه دریافت می کنند. احتیاط های لازم در این موارد شامل تطابق مناسب محدوده رادیوتراپی، دقت لازم برای جلوگیری ازscatter radiation و محافظت ( Shielding ) گونادها می باشد .

مطالعات محدودی اثرات رادیوتراپی پروستات روی باروری را بررسی کرده اند. دوزرادیوتراپی که توسط بیضه ها از براکی تراپی پروستات دریافت می شود 18/0گری است. مدارک و مستندات اخیر پیشنهاد می کند که براکی تراپی پروستات اثر خیلی کمی روی اسپرماتوژنزداشته وحتی ممکن است هیچ اثری نداشته باشد . هرچند این مطالعات به علت نیمه عمر ایزوتوپ های بکار برده شده، تعویق اقدام به باروری را3 تا 12 ماه پس از درمان پیشنهاد می کنند.

کموتراپی

از آنجا که کموتراپی، سلول های درحال تکثیررا مورد هدف قرار می دهد، گونادوتوکسیک بودن آن، تعجب برانگیز نیست . مثل رادیوتراپی، اثرات منفی و مضر داروی کموتراپی در طول اسپرماتوژنز به نوع و دوزدارو وکیفیت مایع منی قبل از درمان وهمچنین به محل سمیت در سیکل اسپرماتوژنزبستگی دارد. موتاسیون هایی که به طور اولیه درسلول بنیادی اسپرماتوگونی اتفاق می افتد، می تواند نقایص دایمی در اسپرماتوژنز ایجاد کند  (Spermatogenic disruption ) . بسیاری از داروهای کموتراپی ازسد خونی بیضه ای عبورمی کنند وبا ایجاد هیالینیزاسیون وفیبروز بافت بینابینی بیضه به آن صدمه می زنند. رژیم های دارویی ترکیبی شامل عوامل Alkylating مثل موستین، وین بلاستین ، پروکاربازین و پردنیزولون درمان استاندارد بیماری هوچکین تا اوایل 1990 بودند. داروهای Alkylating دیگری نیزمورد استفاده قرارمی گیرند ازجمله سیکلوفسفامید وایزوفسفامید که آزوسپرمی دایمی در 80تا90 درصد موارد ایجاد می کنند.

این امر منجر به تولید ترکیبات دیگری مانند موستین، وین بلاستین ، پروکاربازین و پردنیزولون گردید که دارای همان نتایج درمانی ولی با سمیت کمترهستند. اما هنوز داروی Alkylating موستین، در بیش از90درصد بیماران آزوسپرمی ایجاد می کند. اولین ترکیب دارویی nonalkylating   شامل آدریامایسین، بلئومایسین، وین بلاستین و داکاربازین، نوعی رژیم کموتراپی برای درمان بیماری هوچکین است که با میزان 90درصد دربهبودی اسپرم پس ازدرمان ( ظرف 5-1 سال ازدرمان ) بدون اثرات تهدید کننده حیات همراه است.

میزان بقای 5 ساله بدون شکست آنهایی که آدریامایسین، بلئومایسین ، وین بلاستین و داکاربازین دریافت می کنند درمقایسه با آنهایی که موستین ، وین کریستین و داکاربازین و پردنیزولون دریافت می کنند 61درصد در مقابل 50درصد است. این امر منجر شده است که هم اکنون درمان استاندارد  آدریامایسین، بلئومایسین، وین بلاستین و داکاربازین باشد. اخیرا ،ً یک مطالعه سطح هورمونی FSH را به عنوان مارکراختلال عملکرد بیضه ای در 355 بیمارهوچکینی درمان شده با سه رژیم متفاوت بکاربرده است که درآن افزایش سطح FSH در3% بیمارانی که فقط تحت رادیوتراپی قرارمی گیرند ، 8درصد بیمارانی که داروی nonalkylating دریافت می کنند و نیز در 60درصد آنها که داروی Alkylating  دریافت می کنند، دیده می شود. رژیم های درمانی جدیدتر مانند بلئومایسین، اتوپوزاید، داکسی روبیسین، سیکلوفسفامید، وین کریستین، پروکاربازین و پردنیزون برای مراحل پیشرفته بیماری هوچکین پاسخ کلی قابل ملاحظه ای ایجاد کرده اند، هر چند که تقریبا ً 90درصد بیماران دچارآزوسپرمی می شوند. رژیم های کموتراپی که برای تومورهای سلول زایا به کارمی رود بستگی به مرحله (Stage ) بیماری دارد. رژیم کموتراپی که به طورگسترده برای تومورمتاستاتیک سلول زایا به کارمی رود بلئومایسین  اتوپوزاید و سیس پلاتین است. اگرچه رژیم های بر پایه پلاتینیوم می توانند آزوسپرمی موقت ایجاد کنند ولی بهبودی اسپرماتوژنیک ممکن است بین دو تا چهار سال پس از کامل شدن درمان به طول بینجامد. در نهایت 50درصد از بیماران ظرف 2 سال و80درصدظرف 8سال بهبود خواهند یافت .در تلاش برای کاهش سمیت وابسته به دارو- بدون آنکه میزان بهبودی به خطر بیفتد - مطالعات clinical trial روی کاهش دوز یا رژیم های جایگزین متمرکز شده اند. پاتولوژی تومور، محل اولیه، محل های متاستاتیک و سطوح مارکرهای سرمی تومور برای طبقه بندی چگونگی استفاده از رژیم های کموتراپیک بکار می روند. تقریبا ً90درصد بیماران با پروگنوزخوب با چهار سیکل اتوپوزاید وسیس پلاتین یا سه سیکل سیس پلاتین، اتوپوزاید و بلئومایسین بهبودی کامل خواهند یافت. هرچند برای بیماران با تومورهای سلول زایای با خطربالا ومتوسط، چهار سیکل بلئومایسین ، اتوپوزاید و سیس پلاتین استاندارد درمانی خواهد بود. رژیم های کموتراپی ترکیبی جدیدتر شامل پاکلیتاکسل و سیس پلاتین می توانند میزان پاسخ قابل ملاحظه ای در تومورهای سلول زایای متاستاتیک مقاوم به کموتراپی بر پایه سیس پلاتین  ایجاد کنند.

اگرچه سلول های لیدیگ به دلیل turn over آهسته تر مقاومت بیشتری به صدمه کمو_ تراپی و رادیوتراپی نشان می دهند ولی اختلال عملکرد وابسته به دوز سلولهای لیدیگ، اثبات شده است . بیماران درمان شده با دوز تجمعی سیس پلاتین بیش از  2 mg/m600 حدود 45درصد اختلال عملکرد سلول های لیدیگ در مقایسه با 27درصد بیماران درمان شده با دوزهای کمتر داشته اند . سطح تستوسترون سرم بعد از رژیم های بلئومایسین ، اتوپوزاید و سیس پلاتین تحت تأثیر قرار نمی گرفت . پیشرفت هایی در رژیم های کموتراپی برای حفظ اثرات درمانی در کنار به حداقل رساندن سمیت گونادی، در حال انجام است .

فرزندان بقا یافتگان از سرطان

سلامتی و آسایش فرزندان تولد یافته پس از درمان سیتوتوکسیک نگرانی عمده ای برای بیماران سرطانی تحت درمان سیتو توکسیک می باشد . با توجه به پتانسیلی که درمان سرطان برای القای صدمه به DNA اسپرم دارد که می تواند منجر به بروز موتاسیون هایی گردد،نیزاستفاده گسترده ازروش های باروری کمکی (ARTs ) مثل ((ICSI cytoplasmic sperm injection   intraکه انتخاب اسپرم طبیعی راbypass  می کند.  خطرتئوریک القای باروری با اسپرمی که از نظر ژنتیکی در معرض خطر است وجود دارد . تحقیقات در مورد اثرات زیان بخش گونادوتوکسین های دیگر روی کیفیت اسپرم ، افزایش خطرمالفورماسیون های جنینی ، سرطان و دیگر بیماری های ژنتیکی را که در نتیجه صدمه به DNA ایجاد می شود،نشان می دهد .

رادیوتراپی و عوامل Alkylating ، موتاسیون های تک ژنی و ترانس لوکاسیون کروموزوم را دراسپرماتوگونی القا می کنند . لذا به این بیماران توصیه می گردد که حاملگی (conception ) را تا 12ماه بعد ازدرمان به تأخیر بیندازند تا فرصت لازم برای تجدید اسپرم فراهم شود . در سال 2001 منطق به تأخیرانداختن موضوع حاملگی برای بیش از18ماه براساس مطالعه ای بود که درآن ذکرشده بود که آناپلوئیدی می تواند 18ماه بعد ازکموتراپی نیزرخ دهد. حتی دوره های طولانی ترقبل از هرگونه اقدام به باروری نیزپیشنهاد گردیده است که این امرنگرانی های مداوم در خصوص تراتوژنیسیته طولانی مدت داروهای سیتوتوکسیک را نشان می دهد.

علیرغم اثرات تئوریک رادیوتراپی وکموتراپی روی DNA اسپرم هیچ افزایش معنی داری در اختلالات عملکردی یا ساختاری در کودکانی که پدرانشان تحت درمان سیتوتوکسیک قبل ازاقدام به باروری قرار گرفتند، دیده نشده است . گرچه مطالعات در موردحاملگی طبیعی اطمینان بخش بوده است ولیbypass  فزاینده انتخاب طبیعی با ICSI باعث آن گردیده که باروری هایی که با اسپرم های معیوب اتفاق می افتد ، بیشتر شود . بنابراین ، بسیارمهم است که به بیمارانی که به روشهای باروری کمکی ART)) روی می آورند ، رهنمودهای لازم داده شود.

انتخاب روش حفظ باروری

وجود دوگانگی درمواجهه با یک تشخیص تهدید کننده حیات از یک سو و تمایل زیاد به داشتن فرزند ازسوی دیگرچالشی بزرگ برای بیماران سرطانی وپزشکان می باشد. با افزایش میزان بقای بیماران جوان سرطانی ونیزبا کاربرد بالینی تکنیک های جدید حفظ باروری وافزایش آگاهی بیماران در مورد انتخاب روشهای حفظ باروری ، هم اکنون  برنامه هایی جهت تنظیم خانواده مطرح شده است . نگرانی هایی در مورد وضعیت باروری هم برای مردان وهم برای زنان وجود دارد . دراین قسمت ازمقاله راههای انتخاب روش حفظ باروری که درحال حاضروجود دارد ونیزروش های درحال ظهور مطرح می گردد ونیز یک چارچوب عقلانی برای کنترل نگرانی ها درمورد ناباروری در هنگام تشخیص سرطان ارایه می شود . جامعه پزشکی با چهارچالش عمده دررابطه با حفظ باروری مواجه است. بهبود روش های درمانی حفظ کننده حیات برای بیمار، تعیین و کاهش تهدید اینکه ناباروری دراثردرمان سرطان ایجاد می شود ، گسترش انتخاب های ایمن و مٶثربرای درمان ناباروری ومعرفی طرح هایی برای کنترل بیمارانی که عملکرد اندوکرینی گونادهای خود را در نتیجه اثرات درمان سرطان ازدست می دهند . روشهای فعلی حفظ باروری شامل تحریک هورمونی (hormonal induction ) در زنان و ذخیره سازی اسپرم در مردان است.

  روشهای جدید نیز برای زنان شامل in vitro follicle maturation و تکنیک های پیوند بافتی درحال مطالعه هستند.

تصمیم گیری هایی که در مورد اداره یک سرطان انجام می شود می تواند به کاهش عوارض جانبی درمان کمک کند. به عنوان مثال، کاهش دوز اشعه دررادیوتراپی وحذف alkylating agent  ( اتوپوزاید یا بلئومایسین ) ازرژیم های کموتراپی کودکان مبتلا به بیماری هوچکین کم خطر ( low risk ) و کاربرد پاکلی تاکسل در بیماران مبتلا به سرطان پستان از جمله این روشها می باشند . این تعدیل های درمانی می تواند به حفظ باروری، بدون ایجاد اختلال در درمان سرطان کمک می کند . هدف بعدی ، ارایه و گسترش روشهای حفظ باروری است که طیفی ازانتخاب های گوناگون را برای بیمار مطرح می سازد.

 زنان جوان مبتلا به سرطان پستان 

اگرچه زنان ممکن است دچار بدخیمی های مختلفی مانند ملانوما ، سرطان گردن رحم ، لوسمی ، لنفوم و سرطان تخمدان شوند ولی میزان بروز سرطان پستان در این جمعیت بالا می باشد. در سال 2005، تقریبا 183هزار زن درآمریکا درحال درمان سرطان مهاجم پستان بودند . ازاین عده 16هزارنفر کمتراز45 سال داشتند . عده زیادی از آنان در اندیشه بچه دارشدن ویا درحال برنامه ریزی برای نیل به این هدف بودند . در برخی از اینگونه بیماران ونه همه آنها،امکان انتخاب نحوه حفظ باروری قبل از شروع درمان وجود دارد . مرحله ( Stage ) بیماری درهنگام تظاهربالینی آن ونیزویژگی های بیولوژیک توموراستراتژی درمانی را در بیماران مبتلا به سرطان پستان تعیین می کند . بیماران مبتلا به تومور کوچک و آنهایی که درمرحله پایین Stage I)) بیماری هستند و نیز ویژگی های بیولوژیک مطلوب دارند ( گیرنده استروژنی مثبت ، گیرنده پروژسترونی مثبت ، بیماری با رسپتورفاکتوررشد اپیدرمی انسانی - 2 مثبت ) تحت جراحی اولیه قرار می گیرند. در بیمارانی که تحت شیمی درمانی پس از جراحی قرار نمی گیرند، درمان جایگزین عبارتست از رادیوتراپی و یا درمان ضد استروژن حداقل به مدت 5 سال . درمان استاندارد رادیوتراپی سرطان پستان سمیت قابل ملاحظه ای برای تخمدانها ندارد . هرچند که ، روش internal scatter radiation می تواند به لگن و تخمدان صدمه برساند. دراین قبیل موارد نباید invitro fertilization  و harvesting egg درطول درمان با رادیوتراپی انجام شود وازحاملگی نیزباید اجتناب گردد .

مستندات موجود به طورغیرمستقیم از تأخیر در شروع درمان ضد استروژنی متعاقب جراحی و رادیوتراپی ، حمایت می کنند تا امکان حاملگی فراهم شود . رادیوتراپی با دوزبالا و بیشترعوامل کموتراپی به سلول های در حال رشد و فولیکولهای بالغ وغیر بالغ صدمه می زنند و بر اساس نوع دارو، دوزدارو وسن بیمارممکن است منجر به تخلیه تعداد زیاد یا تمام فولیکول ها شوند . این وضعیت ممکن است منجر به از بین رفتن کوتاه مدت قدرت باروری وعدم توانایی حفظ باروری طبیعی پس از درمان شوند. اگرمداخلات درمانی ( جهت حفظ باروری ) مجازباشد،می توان درمان را به تأخیر انداخت و بیمارراتحت تحریک هورمونیhormonal induction)  ) به مدت دو تا سه هفته قرارداد تا رشد فولیکولی تحریک و تسریع گردیده و تعداد فولیکول های بالغ افزایش یابد . حال این اووسیت هابراساس تمایل بیمارمنجمد یا بارورمی شوند . اگرزمان ناکافی یا ممنوعیت هایی برای اقدامات مذکور وجود دارد ، می توان یک تخمدان را برداشت و نوارهای کورتکس تخمدانی را تحتcryopreservation جهت پیوندبافتی ویا تحت تکنیک های دیگر درحال ظهور قرار داد . اغلب بیماران مبتلا به سرطان پستان که تومورهای بزرگترازیک سانتی متر دارند ، سرطان آنها به غدد لنفاوی متاستاز داده باشد و یا مبتلا به بیماریhormone-receptor negative باشند،تحت کموتراپی قرارمی گیرند . باروری این دسته بیماران بیشتردرمعرض تهدید است .

شیمی درمانی رایج سرطان پستان شامل عواملی همچون سیکلوفسفامید، فلورواوراسیل ، دوکسوروبیسین،پاکلیتاکسل ودوکتاکسل می باشد. داروهای alkylating از جمله سیکلوفسفامید برای تخمدانها بسیارسمی هستند. این سمیت بخصوص درمورد فولیکول های primordial که ذخیره تخمدان را نشان می دهند،بیشترمطرح می باشد. اگرچه اثررژیم های شیمی درمانی روی باروری براساس ذخیره تخمدان قابل پیش بینی است ، ولی اثرات درمان خصوصا ً زمانی که بیمار به سن چهل سالگی رسیده باشد تشدید می گردد.

 ارزیابی ذخیره تخمدان بخصوص در بیمارانی که تحت درمان سرطان قرار گرفته اند، دشواراست. حساس ترین پیش گویی کننده ذخیره تخمدانی دربیماران درمان شده با شیمی درمانی اندازه گیری میزان پایه هورمونی آنتی مولرین سرم، FSH، inhibin B و استروژن است . تعداد فولیکول antral نیز بر اساس راهنمایی سونوگرافی درارزیابی ذخیره تخمدان دربیماران درمان شده برای سرطان پستان کمک کننده است.

در حال حاضر تعدادی از بیماران مبتلا به سرطان پستان وجود دارند که تحت درمانهای اضافی  قرار گرفته اند. این مسأله می تواند منجربه رویداد موربیدیدیتی گردد.  لذا شاخص های پیش گویی کننده به عنوان راهنمای تصمیم گیری مورد استفاده قرار می گیرند.

از جمله این ارزیابی ها شامل DX Test Oncotype است که21ژن را جهت پیش گویی عود سرطان پستان به کارمی برد. این امرممکن است به بیماران و پزشکان جهت تصمیم گیری در خصوص مفید بودن کموتراپی کمک کند .

انتخاب دقیق تربیماران ممکن است تغییربیشترروشهای درمان را ایجاب کند و به این ترتیب به حفظ باروری با کاهش مواجهه با عوامل کموتراپی سمی کمک کند .

بحث با بیماردرمورد تهدیدی که درمان بیماری برای باروری وی به دنبال دارد ، قسمت بسیارمهم ازمراقبت بیماران جوان مبتلا به سرطان است زیرامی تواند نگرانی آنها را کاهش دهد و نیزاز این راه پیشنهادهایی جهت حفظ باروری مطرح گردد.

 درهنگام تشخیص سرطان،ایده های حفظ باروری می توانند در کنار استراتژی درمانی توصیه شده برای بیماردرنظر گرفته شوند . چندین انتخاب برای زنان مبتلا به سرطان که می خواهند توانایی تولید مثلی خود را حفظ کنند وجود دارد . بیماران ممکن است تأخیر درمان را انتخاب کنند تا تحت یک سیکل تحریک هورمونی و به دنبال آن ذخیره سازی اووسیت بالغ یا یک جنین قرار گیرند . هر دو تکنیک نیازمند تأخیر حداکثریک ماهه درمان سرطان هستند که همین مسأله ممکن است باعث عدم انتخاب این روش توسط برخی بیماران شود. ذخیره سازی سلول های اووسیت بالغ یک کار تجربی و در حال آزمایش است . اگرچه ، بیش از یکصد تولد زنده با کاربرد این تکنیک گزارش شده است.

انتخاب های دیگر شامل تحریک هورمونی با ذخیره سازی اووسیت یا جنین و اووفورکتومی لاپاراسکوپیک با حفظ بافت و کاربرد آن در پیوند است. درزمان برداشت بافت ، ممکن است فولیکول های بالغ وجود داشته باشند و یا کمپلکس های cumulus-oocyte برداشته شده و در آزمایشگاه بالغ شوند تا منبعی از تخم های بالغ جهت ذخیره سازی فراهم شود . بیمار براساس وضعیت رحم ممکن است به یک رحم اجاره ای (gestational surrogate ) نیزنیازداشته باشد .

ذخیره سازی بافت تنها انتخاب برای دختران جوانی است که کاندید تحریک هورمونی نیستند.

حفظ باروری در بیماران با بیماری گیرنده هورمونی مثبت که از کموتراپی سیستمیک سود می برند ، توجه دقیق می طلبد . اگرچه ارتباطی بین حاملگی پس از سرطان پستان و افزایش خطرعود سرطان نشان داده نشده است  ولی ممکن است تحریک تخمدانی و قرار گرفتن در معرض استروژن و پروژسترون دراین موارد ممنوع باشد . تاموکسیفن،تعدیل کننده انتخابی گیرنده استروژن وبازدارنده های آروماتازبرای القای تخمک گذاری دربیماران با سرطان پستان به کاررفته اند اما تأیید سودمندی این درمان در مقایسه با رژیم استاندارد تحریک هورمونی نیازبه مطالعات بیشتری دارد. رحم اجاره ای (gestational surrogate ) هم ممکن است در بیماران با سرطان پستان مورد توجه قرار گیرد ؛ زیرا ، قرارگیری درمعرض هورمون ناشی ازحاملگی را کاهش می دهد .

تصوربراین است که بیماران با تومورهای گیرنده منفی کاندیداهای بهتری برای اقدامات باروری باشند که نیاز به قرارگیری درمعرض سطوح افزایش یافته هورمونی دارد .باوجوداین ، اطلاعات اخیراشاره به آن دارد که استروژن ممکن است اثرات میتوتیک غیر مستقیم روی سرطان گیرنده هورمونی - منفی داشته باشد . در نتیجه تحریک هورمونی ممکن است اثرات نامطلوبی در هر دو بیمار با گیرنده هورمون مثبت و منفی داشته باشد .

 تکنیک های حفظ باروری که نیازبه قرار گرفتن در معرض هورمون ندارند نیزدر دسترس هستند . بافت تخمدانی را می توان بدون تحریک اضافی هورمونی ودرهنگام تشخیص بیماری به دست آورد. بنابراین،تداخل بسیارکمی با روش درمانی بیمارپیدا می کند . بر اساس روزسیکل قاعدگی،اووسیت ها ممکن است از بافت تخمدانی آسپیره و سپس درآزمایشگاه بالغ شده ودرنهایت برای کاربرد بعدی ذخیره گردند .

تا کنون 5 تولد زنده از زنان مبتلا به سرطان که تحت پیوند آنالوگ بافت تخمدانی ذخیره شده قرار گرفته اند، گزارش شده است . از بیماران غیرمبتلا به سرطان نیز پیوند بافت تخمدان ارتوتوپیک بین دوقلوهای مونوزیگوت، منجربه دوتولد زنده شده است . پیوند بافت تخمدانی با خطر معرفی مجدد( reintroducing) سلولهای سرطانی از بافت پیوند شده همراه است و براین اساس انتخاب آخر در حفظ باروری در بیماران سرطانی محسوب می گردد.(90) و(89) اگرچه بروز سرطان مخفی تخمدان در زنان جوانتر که موتاسیونBRCA1   و BRCA2 در سلول های آنها وجود دارد ، ناچیز به نظر می رسد ولی پتانسیل ایجاد سرطان در بافت تخمدانی امکان انجام پیوند را در این بیماران ، نامطمئن می سازد.

رویکردهای بالینی مختلف و تکنیک های آزمایشگاهی گوناگونی برای غربالگری بافت تخمدان از نظر متاستاز( قبل از پیوند ) بکار رفته است . این تکنیک ها شامل تصویر برداری قبل از عمل ، آنالیزبافتی با رنگ آمیزی ایمونوهیستموکمیکال و PCR بوده است. تکنیک های غربالگری تغییر یافته ترکه درحال گسترش می باشند ، روشهای کمکی مٶثری برای انتخاب ذخیره بافت تخمدانی درزمان تشخیص سرطان می باشند . اگر از in vitro follicle maturation استفاده شود، پتانسیل قرارگیری مجدد در معرض سلولهای سرطانی کاهش پیدا خواهد کرد.

در این روش فولیکول های نابالغ از بافت ذخیره شده به دست آمده و درمحیط آزمایشگاه رشد می کنند وسپس برای باروری آزمایشگاهی به کارمی روند .

maturation   in vitro follicle  دربیماران جوان مبتلا به سرطان که کاندیداهای مناسبی برای تحریک تخمدان نیستند یا آنهایی که فعلا ً مصمم به داشتن یک جنین نیستند

 ( به عنوان مثال آنها که هنوز شریک جنسی یا دهنده مناسب ندارند) انتخابی جدید و با اهمیت است . این تکنیک تا کنون در نمونه های حیوانی موفقیت آمیز بوده است و تجربیات آن در مورد بافت های انسانی در حال پیشرفت است .

natural-cycle invitro fertilization   که در آن فولیکول ها بدون قرارگیری در معرض تحریک هورمونی اگزوژن آسپیره می شوند ، یک انتخاب درحال ظهوراست . هر چند که میزان موفقیت این تکنیک کم است و ممکن است تأخیردردرمان براساس Stage سیکل لازم باشد .

سرانجام اینکه ، در تعدادی از بیماران حفظ باروری به دلیل نگرانی های تئوریک یا مرتبط با درمان ، یک انتخاب محسوب نمی گردد . لذا برای زنانی که به علت درمان سرطان نابارورشدند نیز کاربرد اوووسیت های اهدایی donor oocytes ( از راه رحم اجاره ای ) یک انتخاب مهم می باشد . لذا باید قسمتی از پانل انتخاب های بحث شده با بیماران که در معرض درمان های گونادوتوکسیک سرطان قرارمی گیرند، در دسترس بودن بالقوه اووسیت های دهنده باشدو در نهایت ، فرزند خواندگی نیز انتخابی با اهمیت به شمار می رود.

مردان مبتلا به سرطان

همانطور که ذکر شد ذخیره سازی اسپرم در مردان، با پیچیدگی کمتری همراه است . هر چند که عوامل متعددی از جمله گسست محور گوناد - هیپوفیز - هیپوتالاموس ، صدمه به اپی تلیوم ژرمینال(زایا) وافسردگی روی باروری مردانه اثرمنفی می گذارند . در سرطان بیضه همانطورکه ذکر شد ، به ویژه امکان اختلال باروری وجود دارد زیرا فاکتورهای رشد دراین سرطان ممکن است به اسپرماتوژنز صدمه بزنند . علاوه بر این ،برای  درمان سرطان بیضه ، اغلب ناچار به برداشتن بیضه مبتلا می باشیم . در نتیجه، تولید اسپرم به طورمعنی داری کاهش می یابد . همچنین درمان اولیه سرطان پروستات جراحی است که می تواند به اختلال نعوظ منجر شود .

رادیوتراپی که دردرمان انواع بدخیمی ها بکارمی رود برای تکامل اسپرم حتی در دوزهای پایین سمی است . رمان سرطان پروستات ، رکتوم و بیضه به رادیوتراپی لگن با دوز بالا نیاز دارد این امر ممکن است به عملکرد بیضه صدمه ای دایم  بزند و نیزبه اختلال نعوظ منجر گردد. درمان سرطان های خونی در اکثر مواقع کموتراپی است که می تواند روی باروری اثر منفی بگذارد . سیتوتوکسیسیتی کموتراپی مختص تومور نیست و سلول های درحال تکثیررا به سرعت و به طورغیر قابل افتراقی موردهدف قرارمی دهد . در نتیجه اسپرماتوژنز مستعد اثرات زیان آور درمان های سیستمیک بوده و این درمان ها اغلب منجر به الیگواسپرمی و یا آزوسپرمی می شود. ارجاع به یک ارولوژیست می تواند در ارزیابی عملکرد تولید مثلی و اثرات درمانی کمک کننده باشد .

بهترین انتخاب برای حفظ باروری در مردان ، ذخیره سازی اسپرم قبل از درمان است . ذخیره سازی اسپرم انسان بیش از 28 سال است که گزارش شده است . این کار بدون کاهش واضح قدرت باروری مقدور است .

صدمه به DNA اسپرم ، در بیماران تحت رادیوتراپی و کموتراپی سرطان بیضه و نیزبه دنبال درمان سیستمیک لنفوم هوچکین ،حتی تا 2 سال بعد از تکمیل درمان گزارش شده است. این یافته ها ، توجه بیشتر به اهمیت مشاوره  و ذخیره سازی اسپرم قبل از آغاز درمان را نشان می دهد.

کودکان مبتلا به سرطان

چون میزان بقا در اطفال مبتلا به سرطان طی سالهای گذشته افزایش داشته ، کیفیت زندگی در آنها مورد توجه قرار گرفته است . سرطان در این کودکان شامل بدخیمی های خونی ، سارکوم ها ، ضایعات بدخیم CNS ،سرطان کلیه و سرطان تخمدان است.

در آمریکا ، موارد جدید سرطان درتقریبا ً 10400 کودک در سال 2008 تشخیص داده شده است . انتظار می رفت که تقریبا 80درصد این کودکان زنده بمانند . حفظ باروری در کودکان با توجه به پیچیدگی کسب رضایت آگاهانه ( به علت سن کم ) و با توجه به اینکه تصمیم گیری والدین درمورد آنها ممکن است در نهایت منعکس کننده خواسته نهایی بیماران نباشد و با خواسته بیمار وقتی بالغ می گردد منافات داشته باشد ، موضوعی پیچیده می باشد .

علاوه بر اختلال عملکرد اندوکرینی که همراه با ناباروری در کودکان دیده می شود کودکانی که در درازمدت زنده مانده اند با خطرات ناشی از درمانهای گوناگون شامل اختلال عملکرد عصبی شناختی ، اختلالات عضلانی - اسکلتی ،قلبی - عروقی و یا نارسایی کلیه مواجه می شوند . این بیماران در معرض خطر بدخیمی های ثانویه نیز هستند . امروزه تلاش ها در جهت اصلاح رژیم های درمانی واختصاصی کردن آنها برای درمان سرطان ، در جهت کاهش این خطر می باشد . اکثر سرطان های کودکان با ترکیبی از کموتراپی و رادیوتراپی تحت درمان قرار می گیرد . این درمان می تواند عملکرد محور گوناد - هیپوفیز – هیپوتالاموس را تغییر دهد . همچنین می تواند سبب صدمه مستقیم به تخمدان ها شود و یا تعداد فولیکول ها را تحت تأثیر قرار داده و منجر به نارسایی تخمدانی زود رس گردد .

بیضه ها  نیزصدمه پذیرند زیرا اپی تلیوم زایا می تواند شدیدا ً آسیب ببیند و به طور دایمی اسپرماتوژنز را تحت تأثیر قرار دهد .

اووفوروپکسی برای آنکه تخمدان ها را به محلی دور از اثرات مستقیم رادیوتراپی حرکت دهد، انجام گرفته است.

درمان لوسمی که شایع ترین سرطان در بچه ها است کموتراپی  و نیز پیوند مغز استخوان است. آنتراساکلین که برای درمان این بیماری بکار می رود ،  هم DNA و هم RNA را تحت تأثیر قرار می دهد و رادیکال های آزاد اکسیژن را ایجاد می کند که به DNA آسیب می رساند و مانع عملکرد توپوایزومرازII  می شود.اثرات کمی عوارض طولانی مدت این نوع کموتراپی روی غدد جنسی به خوبی  مشخص نشده است .

از آنجا که درمان های حفظ باروری و تکنیک های حفظ باروری در حال توسعه است کودکان بقا یافته از سرطان انتخاب های بیشتری در مورد باروری خواهند داشت. یک مرحله مهم در انتخاب حفظ باروری در بیماران سرطانی ایجاد یک هیئت multidisciplinary است . اعضای این هیأت باید معرف حوزه های داخلی ،جراحی ،انکولوژی ،ارولوژی ،زنان و زایمان ،ژنتیک ،روان پزشکی ، بیواتیک باشند .

خلاصه اینکه تعداد رو به افزایش بقا یافتگان جوان از سرطان نیاز به رویکردی عمیق دارد تا کیفیت زندگی پس ازسرطان را بهبودبخشد. درهمین راستا حفظ باروری ، رویکرد مناسبی به نظرمی رسد . این رویکرد درمانی جدید سوالات متعددی را برمی انگیزد. مثلا ً،اگر یک عامل خطربرای حفظ باروری تعیین شود ، بیمار یا والدین یک کودک بیمار چگونه می توانند با آن برخورد کنند ؟ چگونه وضعیت اخلاقی و قانونی در مورد رضایت وموافقت با روشهای درمانی مشخص می گردد. تا چند سال قبل طرح خیلی ازاین مسایل نامناسب بود در حال حاضراین سوالات با یک رویکرد interdisciplinary به پیشرفت های بالینی مراقبت بهترازبیمارمنجرگردیده است .    

 فرصت ارایه اطلاعات صحیح و همچنین امید به زاد وولد ( gestational hope ) فوق العاده گرانبهاست . پزشکان باید الگوهای طبابت قدیمی را کنار بگذارند و بدانند که بیماران جوان نه تنها نگران حفظ زندگی فعلی خود هستند بلکه خواهان تداوم آن نیز در آینده می باشند .

 صدمه به گونادها چه ناشی از خود سرطان وچه ناشی ازدرمان آن،باروری بیماران بقا یافته از سرطان راموضوعی چالش برانگیزمی سازد. با پیشرفت های صورت گرفته در درمان سرطان ، طول عمراین بیماران افزایش یافته است و نزدیک به جمعیت عادی شده است واین مسأله با افزایش نگرانی های بیماران درمورد توان بالقوه فرزند دارشدن و نیزسلامت فرزندانشان همراه می باشد .

اثرات دراز مدت درمان های سیتوتوکسیک روی سلامتی هنوزروشن نشده است. اگرچه مطالعات،افزایش میزان اختلالات مادرزادی را درفرزندان بقا یافتگان ازسرطان نشان می دهند ولی تعداد این مطالعات اندک بوده ومحدودیت های متدولوژیک داشته اند . بالاخره اینکه پزشکی که بیمارمبتلا به سرطان درسن تولید مثل رادرمان می کند،باید آخرین اطلاعات اجع به تمام جنبه های باروری ونیزعواقب ونتایج درمان رطان در وی را در اختیار داشته باشد .

Reference:

1-Edmund S.Sabanegh,Jr and Ahmed M. Ragheb.Male Fertility After Cancer.UROLOGY 2009;73:225-231.

2-Jacqueline S. Jeruss,Teresa K.Woodruff.Preservation of Fertility in Patients with Cancer.NEJM 2009;360:902-911.

دکترعلی حمیدی مدنی

استادیارارولوژی دانشگاه علوم پزشکی گیلان

دکترعلیرضا فرزان

دستیار ارولوژی دانشگاه علوم پزشکی گیلان

نوشتن نظر
نام:
ايميل:
نظر:

كد:* Code


بيننده: 6185

نظرات (6)
1. 22 ارديبهشت 1391,ساعت 21:02:04
This makes everything so completely pialsnes.
نوشته شده توسط This email address is being protected from spam bots, you need Javascript enabled to view it (مهمان)
2. 22 مرداد 1392,ساعت 21:04:45
Thta's the best answer of all time! JMHO
نوشته شده توسط This email address is being protected from spam bots, you need Javascript enabled to view it (مهمان)
3. 23 مرداد 1392,ساعت 10:44:43
What a great recusroe this text is.
نوشته شده توسط This email address is being protected from spam bots, you need Javascript enabled to view it (مهمان)
4. 24 مرداد 1392,ساعت 10:07:33
No qusiteon this is the place to get this info, thanks y'all. http://ehwjytwcm.com [url=http://tlldvzjx.com]tlldvzjx[/url] [link=http://ivadirwkx.com]ivadirwkx[/link]
نوشته شده توسط This email address is being protected from spam bots, you need Javascript enabled to view it (مهمان)
5. 05 شهریور 1392,ساعت 00:06:34
That's an inventive answer to an inesttering question
نوشته شده توسط This email address is being protected from spam bots, you need Javascript enabled to view it (مهمان)
6. 12 آذر 1392,ساعت 11:07:27
با سلام خيلي مطالب خوبي بود.فقط من يه سوالي داشتم اگه ممكنه لطفا حتما پاسخ بديد. 
. بعد 15 سال ما هنوز بچه دار نشديم و تقريبا از طرف پزشكان نااميد شديم.تصميم گرفتيم فرزند خواهرم را كه الان 4ماهه حامله است را به فرزندي قبول كنيم من شنيده ام كه امپول هايي وجود دارد حاوي آنزيم هاي فعال كننده ي غدد توليد كننده ي شير كه مادر دوم مي تواند بااستفاده از ان خودش فرزند خود را شير دهد ميخواستم ببينم اين شنيده ي من درست است يا نه؟خواهش ميكنم كمكم كنيد چون خيلي برام مهمه كه خودم بتونم بچه رو شير بدم. ممنونم
نوشته شده توسط سعيدي (مهمان)
 
Copyright © 2009 Pezeshkanemrooz.com - Email: peyk@pezeshkanemrooz.com