ترکیب 5- فلورواوراسیل/ فولینیک اسید (5-Fu/FA) با ایرینوتکان (FOLFRI) یا اکسالی پلاتین (FOLFOX-4 یا FOLFOX-6) به عنوان رژیم های استاندارد خط اول درمانی در کانسرهای کولورکتال متاستاتیک تایید شده اند. انتخاب خط دوم درمان برای بیمارانی که دچار عود ویا پیشرفت بیماری شده اند، براساس رژیم های شیمی درمانی خط اول می باشد. بیمارانی که درابتدا بارژیم پایه ایرینوتکان درمان شده اند، به عنوان خط دوم درمانی، تحت رژیم شیمی درمانی باپایه اکسالی پلاتین قرار می گیرند وبرعکس.

کاپسیتابین(زلودا، Xeloda)، یک ترکیب فلوروپریمیدین خوراکی است که ازنظر کارایی معادل ترکیب 5-Fu/FA بولوس،درخط اول درمان کانسرکولورکتال متاستاتیک ویابه عنوان درمان کمکی(adjuvant) کانسرکولولون مرحله(Stage) III، می باشد.کاپسیتابین همراه با اکسالی پلاتین به روشهای مختلف ترکیب شده است. XELOX رژیم ترکیبی است که درآن کاپسیتابین و زلودا به فواصل استاندارد 21 روزه تجویز می گردد. (14 روز کاپسیتابین ودرادامه آن 7 روز استراحت، اکسالی پلاتین 1 روز). XELOIX به عنوان رژیم درمانی ارزشمند هم به عنوان خط اول درمان وهم درشرایط خط دوم درمانی مورد توجه می باشد. اخیرا هم عرضی رژیم XELOX نسبت به رژیم FOLFOX دردو مطالعه فاز III، در خط اول درمان کانسر کولورکتال متاستاتیک، تاییدشده است.

این مطالعه فاز III (NO16967) جهت تایید هم عرضی رژیم XELOX نسبت به رژیم FOLFOX-4 دربیماران با کانسرکولورکتال متاستاتیکی که بیماری اشان درطی ویا بافاصله کوتاهی پس ازاجرای خط اول درمان بارژیم با پایه ایرینوتکان، پیشرفت کرده، طراحی واجراگردید.

طراحی مطالعه

هدف اولیه این مطالعه فاز III، تایید هم عرضی رژیم XELIX با رژیم FOLFPX-4 ازنظربقا،عاری از پیشرفت (Progression Free Survival, PFS) دربیماران با کانسرکولورکتال متاستاتیکی است که قبلا تحت رژیم باپایه ایرینوتکان به عنوان خط اول درمان قرارگرفته اند.

جمعیت بیماران

دراین مطالعه، بیماران سرپایی که ازنظر هیستولوژیک ،کانسر کولورکتال تاییدشده داشته ومتاستاتیک بودندویااینکه درطی ویا شش ماه پس ازدریافت شیمی درمانی خط اول به علت بیماری متاستاتیک بارژیم پایه ایرینوتکان(شامل ایرینوتکان به اضافه 5Fu/FA یا ایرینوتکان به اضافه 5Fu/FA ویک عامل تارگت تراپی بیولوژیک) درمان شده بودند، مورد بررسی قرارگرفتند. بیمارانی که خط اول درمانی اشان درطی هشت هفته ابتدایی درمان، به علت سمیت ناشی ازاجرای درمان، متوقف شده بودنیز واردمطالعه شدند.

بیماران بیش از 18 سال داشته واز نظر عملکردی براساس سیستم Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)، 2 ویاکمتر بوده وانتظار بقا بیش از 6ماه داشتند. تمام بیمارانی که حداقل یک ضایعه باقطر بیش از 20mm دربررسی CT اسکن یا MRI داشته ویا اینکه در مطالعات MRI یا CT اسکن اسپیرال بیش از 10mm داشتند، وارد مطالعه گردیدند. بیماران بایداز عملکرد کافی ومناسب کلیوی، کبدی ویاهماتولوژیک برخورداربوده وبیماران حامله ویاشیرده ازمطالعه حذف شدند. سایرمولفه های کلیدی حذف ازمطالعه شامل درمان قبلی با اکسالی پلاتین، بیماری قلبی و متاستازهای سیستم عصبی مرکزی بود.

طراحی درمان

مبنای راندومایزکردن وقیاس براساس وضعیت عملکردی ECOG(صفر درمقابل 1 یا 2)، تعدادنواحی متاستاز( یک ناحیه یابیش از یک ناحیه) ودلیل ختم درمان قبلی باپایه ایرینوتکان (پیشرفت تومور یا سمیت درمان) بود.

رژیم XELOX شامل انفوزیون 2 ساعته اکسالی پلاتین با دوز 130mg/m² درروز اول به اضافه کاپسیتابین خوراکی بادوز 1000mg/m² دوبار درروز درروزهای 1 الی 15،سیکلهای 3 هفته ای بود که به صورت سرپایی به اجرادرآمد. اولین دوز کاپسیتابین درغروب روز اول درمان وآخرین دوز درصبح روز 15 تجویز شد.(28 دوز/سیکل) تحمل به کاپسیتابین براساس شمارش تعدادقرصهای برگشتی درابتدای هرسیکل مورد مونیتورینگ قرارگرفت. رژیم FOLFOX-4 نیزطبق پروتکل استاندارد به اجرادرآمد.

بیماران باید درمجموع 24 هفته درمان (فاز درمانی مطالعه) دریافت می کردندودرصورتی که بیماری اشان پیشرفت نمی کرد، می توانستند درمان را ورای 24 هفته درفاز درمانی پس از مطالعه دریافت نمایند. درمان تازمانی که پیشرفت بیماری رخ می داد ویا عوارض غیرقابل تحمل درمان پدید می آمد ویا اینکه بیمار از انجام  درمان امتناع می کرد، تداوم می یافت.آنهایی که بیماری شان قابل عمل می گردید از فاز درمانی مطالعه خارج  شده ولی همچنان می توانستند در فاز درمانی پس از مطالعه قرار گیرند.

ارزیابی ها

سابقه پزشکی، معاینه بالینی، CX-Ray، ECG و سطح CEA در طی 21 روز قبل از شروع درمان مورد ارزیابی قرار گرفت. علایم حیاتی، وضعیت عملکردی ECOG، قد، وزن، تستهای هماتولوژیک وبیوشیمی خون درطی هفت روز قبل از شروع درمان بررسی گردید. در طی درمان، معاینه بالینی و آنالیز بیوشیمی/ هماتولوژیک بیمار در روز اول هر دوره درمانی تکرارگردید.

ارزیابی های تومور با استفاده از MRI، CT اسکن یا X-Ray، 28 روز قبل از شروع درمان به اجرا درآمد.این ارزیابی ها سپس با استفاده از همان تکنیک تصویربرداری، تقریبا هر 6 هقته ومجددا 2 هفته پس از تکمیل ویا قطع درمان تکرارشد.

آنالیز آماری

بقای عاری از پیشرفت (PFS)، اولین هدف مطالعه بود و به عنوان زمان حاصل از تاریخ پیشرفت تایید شده بیماری براساس بررسی های انجام شده ویا مرگ به هر دلیل تعیین گردید. هم عرضی XELOX نسبت به رژیم FOLFOX-4 هنگامی اثبات می شد که حد فوقانی دو سمت با فاصله اطمینان(CI) 95 درصدبرای نسبت خطر(HR) بقای عاری از پیشرفت(PFS)، از 1.30 تجاوز نمی کرد. آنالیز چند متغیری PFS براساس آنالیز Multiple Cox Regression بااستفاده از فاکتورهای پیش آگهی بالقوه شامل جنس، سن، زمان تشخیص بیماری تا عود وسطح CEA اولیه تعیین شد.

بقای کلی (OS)، میزان پاسخ کلی(ORR)، زمان پاسخ، مدت پاسخ وزمان شکست درمان(که به عنوان زمان حاصل از تاریخ اولین موقع پاسخ ناکامل اثبات شده، مرگ به هردلیل، عوارض ناخواسته، امتناع یاقطع درمان تعریف گردیدند)، اهداف ثانویه مطالعه بودند.

PFS، OS، مدت پاسخ وزمان شکست درمان براساس مولفه های Kaplan-Meier و با استفاده از HR و )CI95درصد)، بررسی گردید.

نتایج

از سال 2003 لغایت 2005 ، درمجموع 627 بیمار حاصل از 87 مرکز در 19 کشور، وارد مطالعه شدند. تمام 627 بیمار از نظر دریافت رژیمهای درمانی XELOX (313 بیمار) یا FOLFOX-4 (314بیمار) تحت راندومایز ومقایسه قرار گرفتند.

متوسط تعداد سیکلهای درمان تجویز شده برای گروه XELOX ، 6 (1 تا 8 دوره) و برای گروه FOLOFOX-4، 5/8  (1 تا 12 سیکل) بود. متوسط مدت زمان درمان برای گروه XELOX ، 9/3 ماه(0 تا 1/8 ماه) و 9/3 ماه(0 تا 8 ماه) برای گروه FOLFOX-4 بود. درصد مشابهی از بیماران هردو گروه درمانی(23درصددر XELOX و 31درصددر FOLFOX-4)، 24 هفته درمان را تکمیل کردند.(8 سیکل XELOX و 12 سیکل FOLFOX-4).

درطی درمان، بیماران بیشتری درگروه FOLFOX-4 نسبت به(143 بیمار، 46درصد) نسبت به گروه XELOX (117 بیمار، 38درصد) به علت پیشرفت بیماری، درمان را قطع کردند، درحالیکه بیماران بیشتری در گروه XELOX، ازتداوم درمان به علت عوارض ناخواسته امتناع ورزیدند؛(64 بیمار(21درصد) نسبت به 42 بیمار(14درصد)با رژیم FOLFOX-4).

آنالیز کارایی

ازنظر اولین هدف وجنبه مطالعه، یعنی تعیین هم عرضی XELOX درقیاس با FOLFOX-4 از نظر PFS، رژیم XELOX معادل  رژیم FOLFOX-4 بود (HR = 0.97). متوسط PFS با رژیم XELOX، 7/4 ماه و بارژیم FOLFOX-4، 8/4 ماه بود.

متوسط OS برای گروه XELOX، 9/11 ماه وبرای FOLFOX-4، 5/12 ماه بود (HR = 1.02). درگروه XELOX، میزان ORR، 20درصد وبرای گروه FOLOFOX-4، 18درصدبود.

نسبت مشابهی از بیماران در دو گروه درمانی ، درمانهای ضد کانسر بیشتری را پس از اتمام فاز مطالعاتی درمان، دریافت نمودند.( 60درصدبا XELOX و 62درصدبا FOLFOX-4) که شامل درمان دارویی، جراحی ورادیوتراپی بود. شایعترین درمانهای مصرف شده عبارت بودند از 5.Fu(25درصد در گروه XELOX درمقابل 25درصد درگروه FOLFOX-4)، کاپیستابین(10درصد در مقابل 26درصد)، ایرینوتکان(16درصد درمقابل 21درصد)، Cetuximab(15درصد درمقابل 19درصد)، اکسالی پلاتین(17درصد درمقابل 14درصد) و Bevacizumab(6درصد در مقابل 7درصد).

در کل استفاده از داروها بین گروه های درمانی یکسان بود.  به جز اینکه کاپسیتابین و ایرینوتکان در گروه XELOX نسبت به گروه FOLFOX-4 کمتر مورد استفاده قرارگرفت. آنالیز چند متغیری(Multivariate) فاکتورهای پیش آگهی کننده نیز نتایج آنالیز اولیه PFS را تایید کرد

  عوارض جانبی درجه 3 و 4 ناشی از درمان بیشتر با رژیم FOLFOX- 4 مشاهده شد، تا رژیم XELOX. (5/6درصد در مقابل 50درصد )که این اختلاف عمدتا ناشی از میزان بالاتر نوتروپنی درجه 3 و 4 در گروه FOLFOX-4 بود. نوتروپنی تبدار در  4درصددریافت دارندگان FOLFOX-4 ودر کمتر از 1درصد XELOX پدید آمد. درجه 3 و 4 اختلالات گوارشی در گروه XELOX بیشتر مشاهده شد؛ (33درصد  درمقابل 20درصد )که عمدتا ناشی از اسهال درجه 3 بود ( 19درصد درمقابل 5درصد ).

 سندروم دست – پا (Hand – Foot Syndrome) درجه 3 نیز در گروه XELOX نسبت به گروه FOLFOX-4 شیوع بیشتری داشت.( 4درصد در مقابل 1درصد ).

میزان توکسیسته حسی – عصبی(Neuro-Sensory) درهردوگروه مشابه بود.( 9درصددر مقابل 8درصد ) و عوارض ناخواسته فلبی در هر دو گروه، نادر بود ( کمتر از 6/.0درصد در هر دو گروه).

مرگ ومیر 28 روزه پس از دریافت آخرین دوره درمان در هر دوگروه درمانی 1درصد و میزان مرگ ومیر 60 روزه در هر دو گروه نیز در حدود 4درصد بود.

بحث

این مطالعه راندومایز شده فاز III نشان داد که رژیم شیمی درمانی XELOX از نظر PFS، زمانی که به عنوان خط دوم درمان در بیماران با کانسر کولورکتال متاستاتیک به دنبال درمان با پایه ایرینوتکان تجویز گردد، معادل رژیم شیمی درمانی FOLFOX-4 می باشد. یافته هم عرضی رژیم XELOX نسبت به FOLFOX-4 مطابق مطالعه فاز III اخیرا تکمیل شده ای است که درآن از رژیم های مذکور به عنوان خط اول درمان استفاده شده است. در مطالعه XELOX-1 (NO16966)، که درآن 1000 بیمار در هر بازوی درمانی تحت بررسی قرار گرفتند، هم عرضی XELOX با یا بدون Bevacizumab نسبت به FOLFOX-4 با یا بدون Bevacizumab تایید شد. Ducreux و همکارانش در یک مطالعه فاز III و با 306 بیمار نشان دادند که از نظر ORR ، رژیم های XELOX و FOLFOX-6 معادل هم می باشند. در  مطالعه اخیر، ORR در گروه های XELOE و FOLFOX-4 مشابه بودند، همچنین نتایج هر دو رژیم از نظر زمان پاسخ و زمان شکست درمان نیزیکسان بود.

نتایج اثبات شده با رژیم FOLFOX-4 درمطالعه ما مطابق سایر مطالعات مشابهی است که درآن از این رژیم به عنوان خط دوم درمان استفاده شده است. اطلاعات حاصل از مطالعات GERCOR V308 و EFC4584، مقادیر ORR را با FOLFOX-4 یا FOLFOX-6، 10 و 15درصد گزارش کرده اند که در مطالعه ما این میزان 12درصد بوده است. در بررسی های قبلی، متوسطPFS، 5/4 و 6/5 ماه بوده که این نتایج نیز تا حد بسیار زیادی مشابه مقدار متوسط 8/4 ماه گزارش شده در مطالعه ما بوده است.

نکته جالب اینکه نتایج مطالعه ما با نتایج حاصل از مطالعه فاز II Nordic کاملا تطبیق داشت که درآن کارایی XELOX به عنوان خط دوم درمان در پی شکست درمان با رژیم حاوی ایرینوتکان در 70 بیمار مبتلا به کانسر کولورکتال پیشرفته مورد ارزیابی قرار گرفته بود. محققان آن مطالعه مقدار ORR 17درصد و متوسط زمان پیشرفت بیماری 4/5 ماه را گزارش کردند؛ درحالیکه این مقادیر درمطالعه ما به ترتیب 20درصد و 7/4 ماه بود. اگرچه در مطالعه Nordic، در قیاس با آنچه که ماعنوان نمودیم، تعریف جامعی از زمان پیشرفت بیماری ارایه نکرده اند، با این حال نتایج حاصله بیانگر کارایی رژیم XELOX در شرایط خط دوم درمان می باشد.

از نظر عوارض جانبی نیز XELOX و FOLFOX-4 مشابه می باشند، اگرچه اختلافاتی نیز در میزان رخداد بعضی از این وقایع در دو رژیم دیده می شود. FOLFOX-4 با میزان بالاتری از نوتروپنی تبدار و گرانولوسیتوپنی/ نوتروپنی نسبت به XELOX برخوردار است، درحالیکه XELOX با میزان بالاتری از عوارض گوارشی و سندروم دست- پا همراه است. این یافته ها با سایر مقایسه های مستقیم این رژیم ها نیز تطابق دارد.

اگرچه درصد مشابهی از بیماران درمان شده باXELOX و FOLFOX-4 درمان شان را قطع کردند،اما عوارض جانبی ناخواسته، عمده دلیل این قطع در گروه درمان شده با XELOX و پاسخ درمانی ناکافی(پیشرفت بیماری) دلیل اصلی ترک درمان دریافت دارندگان FOLFOX-4 بود.

نتیجه آنکه براساس مطالعه ما XELOX به عنوان خط دوم درمان، برای بیماران مبتلا به کانسرکولورکتال متاستاتیک پس از اجرای شیمی درمانی با پایه ایرینوتکان، هم عرض ومعادل رژیم FOLFOX-4 می باشد.

Reference: ML Rothenberg, JV Cox, C Butts, M Navarro et al. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FOLFOX-4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2008 Oct 1; 19(10):1720-172

دکتر حمید سعیدی ساعدی

استادیار رادیوتراپی انکولوژی، بیمارستان رازی رشت،

بخش رادیوتراپی انکولوژی

This email address is being protected from spam bots, you need Javascript enabled to view it

دکتر سیده ستاره رودباری

نوشتن نظر

نام:
ايميل:
نظر:
كد:*